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近日，牛津大学的一个研究小组在《自然免疫学》杂志上发表了一篇论文，详细介绍了线粒体是如何对B细胞发育和淋巴瘤形成至关重要的。

B淋巴细胞（或B细胞）是适应性免疫应答的重要组成部分，产生针对感知病原体的高亲和力抗体。B细胞从造血干细胞前体发育，在成人骨髓中分化和成熟为不同的中间体（前B细胞、前B细胞和未成熟B细胞）。然后B细胞进入生发中心，在那里，在暗区，它们经历其B细胞受体的体细胞超突变。接下来，B细胞移动到亮区，在那里选择具有对滤泡T辅助细胞呈递的抗原具有高亲和力的受体的B细胞，以进一步发育成B细胞克隆（血浆和记忆B细胞）。这就是所谓的German中心反应。由于免疫球蛋白基因位点的快速突变，该过程具有各种致癌影响。因此，生发中心B细胞是大多数弥漫性大C细胞淋巴瘤（最常见的非霍奇金淋巴瘤）的起源。

生发中心的B细胞增殖迅速，主要依赖于氧化磷酸化，这是一种也存在于弥漫性大B细胞淋巴瘤中的代谢过程。在体外，已经表明线粒体可以调节B细胞信号传导。然而，尚不清楚这在体内是否属实。在其他细胞类型中，如T细胞、成纤维细胞和骨髓细胞，转录因子A线粒体（TFAM）对线粒体转录和翻译的调节对于细胞功能非常重要。

图：B细胞发育的阶段

通过共聚焦显微镜和流式细胞术分析了生发中心B细胞的线粒体结构和密度，揭示了与周围B细胞滤泡中存在的幼稚B细胞相比，生发中心反应的B细胞中存在更多和更大的线粒体。这些细胞不仅具有更大的线粒体质量，而且它们还呈现出更高水平的线粒体翻译和转录。TFAM在线粒体类核中被鉴定，与高线粒体翻译和转录的区域共定位。

这些结果表明，对于B细胞进入生发中心反应，它们必须增加它们的线粒体质量，它们通过增加可能由TFAM刺激的线粒体翻译和转录速率来实现。

为了评估TFAM与正常B细胞发育的相关性，进行小鼠B细胞中TFAM的条件性缺失（B-TFAM）。流式细胞术分析显示在骨髓中，没有TFAM的B细胞不能从pro-B阶段进展到pre-B阶段和在脾脏中，边缘和滤泡B细胞的总数显著减少。通过高维流式细胞术分析蛋白质表达表明，TFAM的缺乏导致细胞质编码的COXI的下调和细胞核编码的蛋白质COXIV、ATP 5A 1和HSP 60的补偿性上调。从生发中心B细胞特异性缺失TFAM（Aicda-TFAM）显示，免疫后，形成的生发中心较少且较小，具有高度无序的结构和较差的细胞区室化。

免疫的Aicda-TFAM细胞的单细胞基因表达谱显示缺乏TFAM表达的细胞具有失调的线粒体基因表达，其中细胞运动相关基因受影响最大。该转录谱提示改变的细胞运输和细胞骨架动力学。

基于这些结果，作者认为TFAM对于正常B细胞发育和进入生殖中心是必不可少的。在缺乏TFAM的情况下，B细胞不会达到其最终成熟状态，并且线粒体蛋白表达存在干扰。此外，B细胞在免疫后形成有组织和功能性生殖中心的能力较低。因此，TFAM对于维持B细胞的细胞骨架，允许移动性和空间定位是必需的。

在体细胞高突变过程中的弥漫性大B细胞淋巴瘤通常是由MYC易位到免疫球蛋白基因位点引起的。鉴于TFAM调节B细胞进入生发中心反应，在那里发生体细胞超突变，作者假设删除TFAM将防止淋巴瘤发生。在小鼠淋巴瘤模型中，作者证明了从B细胞中删除TFAM可以有效地预防小鼠淋巴瘤的发展。此外，他们发现淋巴瘤细胞表达TFAM，并具有更高水平的线粒体翻译和转录。因此，线粒体转录和翻译的药理学抑制成为人类淋巴瘤的潜在治疗靶点。为了验证这一假设，作者表明，抑制人类淋巴瘤细胞系中的线粒体转录和翻译会降低细胞生长。

总之，该研究通过促进B细胞中线粒体活性的必要增加和细胞骨架组成的维持，确定了转录因子A，线粒体（TFAM）作为B细胞发育调节因子的相关性。这似乎使正确的形成，功能和输出的生发中心反应。通过鉴定TFAM作为B细胞发育中的重要因子，本文也为研究其在淋巴瘤发生中的作用打开了大门，提出了新的治疗靶点。

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