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研究人员确定了参与DNA修复机制的关键因素

发布时间：2023-11-27 15:34:22作者：6686体育生物

东京首都大学的研究人员已经确定了我们体内DNA修复机制的关键因素。他们第一次证明，DNA复制酶聚合酶的“校对”部分确保了DNA链受损部分的复制安全终止，最终使DNA免受严重损伤。这些新知识为科学家提供了使抗癌药物更有效的方法和新的诊断方法。

我们的DNA受到攻击。每天，在单个细胞中构成DNA螺旋的链中出现约55000个单链断裂（SSB）。当聚合酶复制DNA链的分子试图从断裂的DNA链中制造新的螺旋时，它们可以破坏螺旋，产生所谓的单端双链断裂（seDSB）。值得庆幸的是，细胞有自己的方式来处理链损伤。一种是同源定向修复（HDR），其中双链断裂被固定。另一种是“叉反转”，复制过程被逆转，首先防止单链切口变成DSB。

分叉反转背后的确切机制仍然未知。了解如何防止DNA损伤不仅对预防癌症至关重要，而且还可以确保依赖DNA损伤的癌症药物的有效性。以喜树碱（CPT）为例，这是一种引入大量单链断裂的抗癌药物;由于癌细胞往往复制得更快，它们会产生大量的seDSB并死亡，而正常细胞受到的伤害较小。

现在，由东京都立大学Kouji Hirata教授领导的一个国际团队对分叉反转的工作原理有了新的了解。他们专注于聚合酶α，一种负责从解链的DNA部分制造新DNA的酶。他们发现，外切核酸酶，聚合酶的“校对”部分，确保复制的准确性，发挥了关键作用，一个新的，罕见的洞察叉逆转背后的基本未知的分子机制。

首先，他们发现核酸外切酶部分缺陷的细胞对暴露于CPT表现出强烈的易感性。抑制一种被称为PARP的因子，这是已知影响分叉逆转的唯一其他因素，也导致细胞死亡增加。然而，当两者都被抑制时，细胞死亡没有进一步增加，超过了PARP。这表明PARP和聚合酶E2核酸外切酶一起工作以触发分叉逆转。此外，研究小组研究了编码BRCA 1（乳腺癌易感蛋白）的基因被破坏的细胞;核酸外切酶的额外缺陷导致对CPT的敏感性急剧增加，远远超过任何一种缺陷的预期。由于BRCA 1缺陷与乳腺癌的高风险有关，因此核酸外切酶可能会被靶向，使药物治疗更有效。

这项工作的意义是多方面的。他们已经证明，靶向聚合酶α外切核酸酶的药物可以放大抗癌药物的效果。同样重要的是，核酸外切酶的缺陷也已经在包括肠癌在内的多种癌症中发现;这使得这些细胞可能具有受损的叉逆转能力，这是未来诊断和治疗的一个有希望的目标。

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